Фактор фон виллебранда

Биохимия[ | ]

Синтез[ | ]

VWF — крупный мультимерный гликопротеин плазмы крови, который постоянно производится в виде ультра-крупных мультимеров клеткамиэндотелия (в тельцах Вайбеля — Паладе), мегакариоцитами (α-гранулы тромбоцитов) и субэндотелиальной соединительной тканью[2].

Структура[ | ]

Мономер VWF представляет собой белок, состоящий из 2050 аминокислотныхостатков. Каждый мономер содержит ряд доменов, выполняющих специфические функции; среди них стоит особо выделить:

  • домен D’/D3 (домен типа D фактора фон Виллебранда[en]), который связывается с фактором свёртывания крови VIII;
  • домен А1, который связывается с гликопротеином Ib тромбоцитов, гепарином и, возможно, коллагеном;
  • домен А3 (домен типа A фактора фон Виллебранда[en]), который связывается с коллагеном;
  • домен С1, в котором мотиваргининглицинаспартат (RGD) связывается с тромбоцитарным интегрином αIIbβ3 при активации тромбоцитов;
  • домен «цистеиновый узел», располагается на С-конце белка (домен типа C фактора фон Виллебранда[en]). Такой домен имеется также у тромбоцитарного фактора роста (PDGF), трансформирующего фактора роста β (TGFβ) и человеческого хорионического гонадотропина β (βHCG)[2].

После синтеза мономеры подвергаются N-гликозилированию[en], собираются в димеры в эндоплазматическом ретикулуме и в мультимеры в аппарате Гольджи путём образования дисульфидных мостиков между остатками цистеина. Димеризацию осуществляют белковые дисульфидизомеразы[3]. VWF — один из немногих белков, несущих антигены системы групп крови ABO[en][2].

Мультимеры VWF могут быть очень крупными: состоять из более чем 80 субъединиц массой 250 кДа каждая и иметь массу более 20 000 кДа. Функциональны только крупные мультимеры[2].

Фактор фон виллебранда

Мономеры и мультимеры VWF

Катаболизм[ | ]

Биологическое разрушение (катаболизм) фактора фон Виллебранда осуществляет в основном ферментADAMTS13[en] — металлопротеиназа[en], которая разрезает VWF между остатками тирозина 842 и метионина 843 в домене А2. Это приводит к распаду мультимеров на мелкие составляющие, которые разрушаются другими пептидазами[4].

Функции[ | ]

Фактор фон Виллебранда играет важную роль в прикреплении тромбоцитов к местам повреждения сосудов, связываясь с другими белками, прежде всего фактором свёртывания крови VIII. Фактор свёртывания крови VIII связан с VWF, когда в неактивном состоянии циркулирует по кровотоку, и быстро разрушается, когда не связан с VWF.

Связь фактора VIII с VWF разрушается под действием тромбина. Кроме того, VWF связывается с коллагеном (типа 1 альфа 1[en][5]), в том числе тогда, когда он соприкасается с эндотелиальными клетками в результате повреждения сосуда. Показано, что в связывании VWF с коллагеном имеет место эффект кооперативности[6].

Локус

VWF связывается с гликопротеином Ib, когда он формирует комплекс с гликопротеинами IX и V. Это связывание может происходить в любых условиях, однако оно наиболее сильно в условиях сильного напряжения сдвига, то есть при быстром движении крови в узких сосудах. Наконец, VWF связывается с другими рецепторами тромбоцитов, когда они активированы, например, тромбином (то есть когда уже произошла стимуляция коагуляции)[2].

Таким образом, VWF играет важную роль в свёртывании (коагуляции) крови, поэтому его недостаток или дисфункция увеличивает склонность к кровотечениям, особенно в тканях, в которых наблюдается высокая скорость кровотока в узких сосудах. В этих условиях VWF разворачивается, уменьшая скорость движения тромбоцитов[2].

Клиническое значение[ | ]

Наследственные или приобретённые дефекты фактора фон Виллебранда приводят к болезни Виллебранда — геморрагическому диатезукожи и слизистых оболочек, который выражается в носовых кровотечениях, меноррангии[en] и желудочно-кишечных кровотечениях[en]. Точка возникновения мутации определяет степень выраженности симптомов геморрагического диатеза[8].

Выделяют три типа болезни Виллебранда (I, II и III), а тип II, в свою очередь, делится на несколько подтипов. Большая часть случаев болезни Виллебранда носит наследственный характер, однако болезнь может быть и приобретённой. Так, стеноз аортального клапана связан с болезнью Виллебранда типа IIA и потому приводит к желудочно-кишечным кровотечениям; такое связанное заболевание получило название синдрома Гейде (англ. Heyde’s syndrome)[9].

При тромботической пурпуре и уремическо-гемолитическом синдроме наблюдается недостаток фермента ADAMTS13 или его подавление антителами. Это приводит к снижению разрушения ультра-крупных мультимеров VWF и микроангиопатической гемолитической анемии[en], при которой в узких сосудах накапливаются фибрин и тромбоциты, из-за чего происходит некроз капилляров. При тромботической пурпуре поражается в основном мозг, а при уремико-гемолитическом синдроме — почки[10].

Высокий уровень VWF в крови характерен для людей, которые пережили первый ишемический инсульт в результате сворачивания крови. ADAMTS13 с этим не связана, и единственным значимым генетическим фактором в случае такого инсульта может быть группа крови пациента[11].

История изучения[ | ]

Фактор назван по имени финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда (1870—1949), который в 1924 году описал наследственное заболевание крови (позже ставшее известным как болезнь Виллебранда) в нескольких семьях с Аландских островов. Члены этих семей имели склонность к кровотечениям из кожи и слизистых (включая меноррангию).

Хотя фон Виллебранд не смог установить причину болезни, он сумел отличить её от гемофилии и других форм геморрагических диатезов[12]. В 1950-х годах было показано, что болезнь Виллебранда обусловлена нехваткой фактора плазмы крови, а не нарушением функционирования тромбоцитов, а в 1970-х годах был выделен[en] фактор фон Виллебранда[2].

Литература[ | ]

  • Blackshear J. L., Kusumoto H., Safford R. E., Wysokinska E., Thomas C. S., Waldo O. A., Stark M. E., Shapiro B. P., Ung S., Moussa I., Agnew R. C., Landolfo K., Chen D.Usefulness of Von Willebrand Factor Activity Indexes to Predict Therapeutic Response in Hypertrophic Cardiomyopathy. (англ.) // The American journal of cardiology. — 2015. — doi:10.1016/j.amjcard.2015.11.016. — PMID 26705879. [ис]
  • Hudzik B., Kaczmarski J., Pacholewicz J., Zakliczynski M., Gasior M., Zembala M.Von Willebrand factor in patients on mechanical circulatory support – a double-edged sword between bleeding and thrombosis. (англ.) // Kardiochirurgia i torakochirurgia polska = Polish journal of cardio-thoracic surgery. — 2015. — Vol. 12, no. 3. — P. 233—237. — doi:10.5114/kitp.2015.54459. — PMID 26702279. [ис]
  • Li Y., Li L., Dong F., Guo L., Hou Y., Hu H., Yan S., Zhou X., Liao L., Allen T. D., Liu J. U.Plasma von Willebrand factor level is transiently elevated in a rat model of acute myocardial infarction. (англ.) // Experimental and therapeutic medicine. — 2015. — Vol. 10, no. 5. — P. 1743—1749. — doi:10.3892/etm.2015.2721. — PMID 26640545. [ис]

Болезнь Виллебранда – симптомы

Синдром Виллебранда характеризуется совокупностью симптомов, которые могут иметь различную выраженность. Одним из первых признаков патологии является появление кровотечений из полости носа, рта, внутренних органов. При этом сам геморрагический синдром отмечается не всегда: период обострения чередуются с периодами полного отсутствия геморрагий.

Заподозрить наличие патологии можно при появлении характерных признаков:

  • образование больших синяков, гематом, даже при лёгких травмах;
  • длительные, трудно останавливаемые кровотечения при повреждениях кожных покровов;
  • частые носовые кровотечения;
  • кровоточивость десен во время гигиены ротовой полости;
  • обильные и длительные менструации у женщин;
  • появление примесей крови в испражнениях (при развитии желудочно-кишечных кровотечений).

Болезнь Виллебранда – диагностика

Подтверждение диагноза, выявление патологии осуществляется с помощью лабораторных методов исследования. Чтобы оценить, в какой концентрации в организме содержится фактор Виллебранда, анализ назначают с исследованием следующих показателей:

  • уровень общего антигена ФВ в плазме;
  • функции фактора Виллебранда (определяется способностью плазмы поддерживать агглютинацию нормальных тромбоцитов);
  • уровень плазменного фактора VIII.

Оценка полученных результатов осуществляется врачом. Специалисты при этом придерживаются следующих алгоритмов при выставлении диагноза и определения типа болезни Виллебранда:

  • антиген ФВ, функция ФВ, уровень фактора VIII в плазме понижены в одинаковой степени – 1 тип патологии;
  • антиген ФВ выше, отличается от предполагаемых результатов – 2 тип.

Болезнь Виллебранда – лечение

Перед тем как лечить болезнь Виллебранда, врачи стараются исключить воздействие на организм фактора, вызвавшего патологию. Это способствует улучшению состояния пациента. Ввиду того, что болезнь Виллебранда имеет генетический характер, полностью исключить ее невозможно. Усилия медиков направлены на улучшения состояния пациента, предупреждение развития кровотечений.

Болезнь фон Виллебранда трудно поддается терапии. В ходе проводимого лечения медики рекомендуют придерживаться определенных рекомендаций.

1. Десмопрессин – из расчета 0,3 мкг/кг в виде получасовой внутривенной инфузии. В случае носового кровотечения может использоваться интраназально по 30/ мкг через каждые 12–24 часов. Препарат вызывает увеличение активности VWF в 2–5 раз, эффективен при 1,2 типах заболевания.

2. Транексамовая кислота – применяется для остановки кровотечений из слизистых оболочек. Применяется перорально или внутривенно в дозировке 10–15 мг/кг через каждые 8 часов.

3. Комбинированные оральные контрацептивы – для лечения обильных менструаций:

  • Джес;
  • Ярина;
  • Логест;
  • Диане-35.

Болезнь Виллебранда – прогноз

При 1-м и 2-м типах болезни Виллебранда исход благоприятный. У маленьких пациентов после завершения периода полового созревания проявления болезни практически полностью исчезают. Повышенная кровоточивость, наблюдаемая при заболевании, обуславливает высокие риски обильных кровотечений.

Сильное снижение концентрации фактора VIII, до 5%, приводит к инвалидизации. Пациенты у которых болезнь Виллебранда-Диана протекает в тяжелой форме редко доживают до 30 лет. Вероятность летального исхода существует и при легких формах заболевания, когда начавшееся кровотечение не купировалось вовремя и привело к избыточной кровопотере.

Adblock detector