Что такое натрийуретические пептиды?

Характеристика формирования рефрактерности к диуретикам (мочегонным препаратам)

Диуретики (мочегонные препараты) – эффективные средства лечения острой и хронической сердечной недостаточности, которые проверены временем. С одной стороны, диуретики можно назвать самыми «банальными» средствами, которые наряду с гликозидами, наверное, чаще всего применяются при сердечной недостаточности.

С другой стороны, применение диуретиков при этом виде кардиологической патологии является, пожалуй, наиболее неисследованной частью в клинической практике. Прямые данные о влиянии диуретиков на клиническое течение (частоту развития декомпенсации, смертность) отсутствуют. По мнению некоторых исследователей (Opie L.H.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

, 1997, Taylor S.H., 1995), такие исследования вряд ли будут проведены, ведь трудно представить возможность лечения ХСН только диуретиками в виде монотерапии (да еще контрольной группе больных, получать плацебо). Мы достаточно осведомлены о негативных сторонах применения диуретиков, однако отказ от них в большинстве случаев приведет к увеличению отечного синдрома и декомпенсации кровообращения.

Если при назначении ингибиторов АПФ или β-блокаторов мы используем целевые дозы, четко представляем этапы титрования препаратов, то в лечении сердечной недостаточности диуретиками руководствуемся лишь общими принципами и именно здесь вынуждены «импровизировать».

Главным патогенетическим механизмом и основным клиническим симптомом застойной сердечной недостаточности является задержка натрия и жидкости в организме, что приводит к развитию отеков, или, точнее, формирование отечного синдрома. Однако, необходимо понимать, что этот постулат часто преувеличивается и не всегда при хронической сердечной недостаточности, в частности I и II ФК (функционального класса) имеет место очевидная задержка жидкости, и все же мочегонные средства, и в более широком смысле слова – дегидратационная терапия играет главную роль в лечении большого количества пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Поскольку практически все современные диуретики являются производными сульфомоильной кислоты, для них характерны общие принципы формирования рефрактерности к лечению мочегонными препараты и соответственно общие принципы профилактики создавшейся ситуации.

Этиология развития рефракторного отечного синдрома, являются:

  1. Прогрессирование хронической сердечной недостаточности.
  2. Развитие и прогрессирование преренальной хронической почечной недостаточности.
  3. Артериальная гипотония.
  4. Чрезмерная гиперактивация нейрогуморальных систем.
  5. Наличие нарушений кислотно-щелочного обмена и дисбаланс электролитов в сыворотке крови.
  6. Гипопротеинемия и кахексия.
  7. Формирование толерантности к фармакологическому действию мочегонного средства.

“Ранняя рефрактерность” к мочегонным препаратам или «стадия торможения». Она формируется буквально спустя нескольких суток активного лечения диуретиками. Этиология данного явления – активация нейрогормонов (ангитензина, катехоламинов, альдостерона и вазопрессина), а также реакция на гиповолемию, которая резко развилась.

Что такое натрийуретические пептиды?

Вероятность “ранней рефрактерности” к диуретикам тем выше, чем более упорно врач начинает дегидратационную терапию больного. Чрезмерно высокий диурез с превышением суточного объема выделенной мочи над количеством принятой жидкости на ≤ 2,5 л гарантирует развитие “рикошетной” рефрактерности к терапии. Для профилактики «ранней рефрактерности» к диуретикам требуется совместить мочегонные с ингибиторами АПФ.

“Поздняя рефрактерность” к терапии диуретиками формируется спустя 1-3 месяца от начала лечения. Этиология «поздней рефрактерности» – гипертрофия эпителиоцитов в ответ на повышенную абсорбцию электролитов.

Для профилактики развития рефрактерности к терапии диуретиками требуется использовать комплекс превентивных методов.

  1. Строгое ограничение употребления кухонной соли, а не воды!
  2. Применение диуретиков строго внутривенно.
  3. Использование высоких доз диуретиков. Есть сведения, что в ряде случаев удалось преодолеть рефрактерность к диуретикам при внутривенном применении фуросемида (лазикса) в суточной дозе до 2000 мг. В особо трудных ситуациях имеется рекомендация болюсного введение фуросемида (лазикса) внутривенно в дозе 40-80 мг с последующей его инфузией со скоростью 10-40 мг в час в течение 2 суток.
  4. Нормализация уровня артериального давления:
    – отмена вазодилататоров, особено нитратов, которые назначаются без показаний, относительно диагноза ишемическая болезнь сердца
    – если есть необходимость использовать стероидные гормоны (внутривенно преднизолон в 180-240 мг перорально), кордиамин;
    – в критических случаях используется внутривенная инфузия допамина
  5. Стабилизация нейрогуморального профиля (применение ингибиторов АПФ и антагонистов альдостерона, в частности альдактона / верошпирона).
  6. Нормализация белкового профиля, коррекция гипоальбуминемии – использование альбумина человеческого донорского (людям по 200-400 мл в сутки), совместно с мочегонными препаратами.
  7. Возможно дополнительное применение лекарственных средств, которые способствуют увеличению скорости клубочковой фильтрации (например, эуфиллин и позитивные инотропные препараты).
  8. Комбинирование нескольких представителей мочегонных фармакологических лекарственных средств.

Комбинированное использование активных диуретикив. Считается, что все три наиболее часто используемых петлевых диуретика – урегит, лазикс (фуросемид) и буметанид – имеют высокую и примерно одинаковую диуретическую эффективность.

Хотя в современной терапии внутренних болезней человека и животных имеется огромное количество зарубежных и отечественных клинических исследований, согласно которым имеются рекомендации к использованию нового и наиболее мощного петлевого диуретика – торасемида, достаточный опыт по его использованию пока не накоплен.

Наиболее выгодной является комбинирование петлевых диуретиков с тиазидными, благодаря которым происходит блокировка реабсорбции натрия на различных участках нефрона. Указанная комбинация клинически более оправдана, чем использование сочетания двух петлевых диуретиков, например фуросемида с урегитом, фуросемида с буфеноксом, фуросемида и торасемида.

Очевидно, что комбинация двух препаратов из группы петлевых диуретиков может реализовать преодоление толерантности к продолжительному применению одного из них. Однако, тиазидные мочегонные препараты оказывают действие на дистальные отделы нефрона, соответственно комбинация лазикса (фуросемида) с гипотиазидом существенно расширит зону ингибиции реабсорбции натрия в канальцах. Кроме этого, указанная выше комбинация оказывает воздействие на два разных транспортера электролитов в канальцев на уровне апикальных клеток.

Наиболее популярной комбинацией мочегонных в мире является сочетание лазикса с метолазоном. Как ранее уже говорилось, метолазон является самый липофильным и долговременно действующим тиазидным диуретиком, который обеспечивает аддитивный эффект указанной комбинации, в частности при развитии поченой недостаточнсти.

Можно заключить, что оптимальный принцип комбинированной терапии диуретиками при рефрактерной к терапии застойной сердечной недостаточности заключается в комбинации высоких доз (фуросемида) лазикса, который необходимо вводить внутривенно, с верошпироном и тиазидным диуретиком, а через 2 недели от начала терапии должен добавлятся к указанным выше препаратам ингибитор карбоангидразы (диакарб) на 3-4 суток.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Следует также отметить, что возникают такие ситуации, когда даже приведенные выше меры не всегда дают возможностьпреодолеть рефрактерность к дегидратационной терапии. В таких случаях следует использовать механическое удаление избытка жидкости из полостей тела (плевроцентез, перикардиоцентез и лапароцентез) или к методам экстракорпоральной дегидратации (гемодиализ либо изолированная ультрафильтрация).

Дегидратационная терапия является важнейшей составляющей успешной терапии пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Стоит помнить, что в формировании отечного синдрома принимают участие сложные патогенетические нейрогуморальные механизмы и неправильная дегидратация может вызывать лишь развитие тяжелых побочных эффектов и рикошетную задержку ионов натрия и воды в организме.

Применение диуретиков должно быть четко обоснованным, обязательно комбинировать с препаратами, обеспечивающими нейрогормональную модуляцию, таких как антагонисты альдостерона и ингибиторы АПФ, быть только одним из звеньев рациональной терапии декомпенсированных больных с использованием индивидуального подхода в каждом конкретном случае.

Открытие эндокринной функции сердца

Натрийуретические пептиды были открыты еще в восьмидесятых годах прошлого века, когда учеными была замечена связь между растяжением камер сердца и интенсивностью секреции мочи. Авторы открытия вначале посчитали это явление рефлекторным и не придали ему значения.

Позже, когда за изучение данного вопроса взялись патоморфологи и гистологи, они выяснили, что в клетках ткани, составляющей предсердия, есть включения, содержащие в себе белковые молекулы. Экспериментально было доказано, что экстракт из предсердий крыс производит мощный диуретический эффект. Затем удалось выделить пептид и установить последовательность аминокислотных остатков, составляющих его.

– предсердный НУП (тип А);- мозговой НУП (тип В);- уродилатин (тип С).

Натрийуретический пептид (норма – до 100 нг/мл) на данный момент является самым популярным и самым современным маркером для определения дисфункции сердечной мышцы. Первые исследования пептидов были связаны с трудностями дифференцировки хронической недостаточности кровообращения и хронической обструктивной болезни легких. Так как клинические симптомы были схожи, то тест помогал выявить причину недомогания и прогнозировать дальнейшее развитие болезни.

Второй патологией, которая подверглась изучению с данного ракурса, стала ишемическая болезнь сердца. Авторы исследований сходятся во мнении, что определение уровня НУП помогает установить предполагаемый уровень смертности или рецидива у пациента. Кроме того, динамическое отслеживание уровня НУП является маркером эффективности лечения.

В настоящее время уровень НУП определяют у пациентов с кардиомиопатией, гипертонической болезнью, стенозом магистральных сосудов и другими нарушениями кровообращения.

Классификация диуретиков (мочегонных препаратов)

Известны три группы диуретиков, отличающихся по химической структуре и локализации действия в нефроне:

  • тиазидные;
  • петлевые;
  • калийсберегающие диуретики.

Фармакологический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков реализуется на уровне дистальных канальцев, петлевых диуретиков — на уровне восходящей части петли Генле, калийсберегающих — в наиболее удаленных отделах дистальных канальцев.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

Все диуретики, кроме спиронолактона, «работают» на поверхности, обращенной в просвет нефрона. Поскольку диуретики циркулируют в крови в связанном с белками виде, они не проходят через гломерулярный фильтр, а достигают мест своего действия путем активной секреции эпителием соответствующих отделов нефрона.

Диуретики (мочегонные препараты) в терапии хронической сердечной недостаточности

Классификация базисных лекарственных препаратов, которые позволяют усилить выведение излишней воды из организма, то есть тех, что мы можем отнести к мочегонным средствам или диуретикам, традиционно основывается на месте локализации их действия непосредственно в нефроне.

К основным классам мочегонных препаратов (диуретиков) относятся лекарственные средства, которые оказывают воздействие на проницаемость канальцев относительно воды и натрия, а также способны ингибировать процессы реабсорбции. Указанные лекарственные препараты за счет своего воздействия на процессы реабсорбции ионов натрия и хлора получили свое название – салуретики.

Основная масса современных диуретических препаратов (за исключением урегита) представляет собой дериваты сульфаниламидов, точнее производные сульфомоильной кислоты. Остаток сульфомоильнои кислоты также имеется в молекулах тиазидов (гидрохлортиазида или гипотиазида), ингибиторов карбоангидразы (ацетазоламида или диакарба), петлевых диуретиков (буметанида, фуросемида или буфенокса).

Ниже мы рассмотрим только те препараты, которые наиболее показаны при лечении застойной недостаточности кровообращения. До последнего времени при лечении ХСН широко использовались петлевые диуретики. Однако, по общему мнению ведущих специалистов, их надо назначать только тем больным, которые имеют выраженные проявления недостаточности кровообращения, тогда как на ранних стадиях могут применяться тиазидные диуретики самостоятельно, либо в комбинации с калийсберегающими мочегонными препаратами, или в виде комбинированных препаратов, такие как диуретидин.

Разница в фармакологическом действии мочегонных препаратов зависит от места локализации их действия непосредственно в нефроне и собственного механизма воздействия на процессы реабсорбции.

На область проксимальных почечных канальцев воздействуют ингибиторы карбоангидразы и осмотические диуретики.

Биохимия натрийуретического пептида

Все натрийуретические пептиды схожи по своему строению и отличаются только концевыми азотистыми радикалами или расположением атомов углерода. На сегодняшний день все внимание химиков сконцентрировано на НУП типа В, так как он имеет более стабильную форму в плазме крови, а также позволяет получить более информативные результаты.

Доказано, что предшественник мозгового НУП состоит из 108 аминокислотных остатков, синтезируемых клетками левого желудочка. Когда молекула отшнуровывается от цитоплазмы, на нее воздействует фермент фурин, который превращает этот белок в активную форму (всего 32 аминокислоты из 108). Мозговой НУП существует в крови всего 40 минут, после чего разлагается. Повышение синтеза данного белка связано с повышением растяжения стенок желудочков и ишемии сердца.

– расщепление лизосомальными ферментами;- протеолиз.

Ведущую роль отводят воздействию на молекулы нейтральной эндопептидазы, однако оба способа вносят свою лепту в элиминацию натрийуретических пептидов.

Осмотические диуретики (мочегонные препараты) в терапии сердечной недостаточности

Осмотические мочегонные лекарственные средства (такие как маннитол) имеют весьма ограниченное применения для коррекции сердечной недостаточности, а во многих клинических рекомендациях они даже противопоказаны при тяжелой декомпенсации кровообращения. Хотя следует отметить, что опытные врачи-кардиологи, особенно в экстренных и нестандартных ситуациях, помнят об этом опасном, но в иногда последнем из гипотетических средств терапии критических больных с хронической сердечной недостаточностью.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

На эту же зону в области проксимальных почечных канальцев также оказывают влияние и ингибиторы карбоангидразы, которые имеют такое название благодаря уникальному механизму фармакологического действия. Из лекарственных средств данной группы в медицине обычно применяют диакарб (ацетазоламид).

Диакарб (ацетазоламид) – представляет собой достаточно слабое мочегонное средство из фармакологической группы ингибиторов карбоангидразы, который воздействует на область проксимальных ренальных канальцев. Диакарб – единственный из мочегонных препаратов, который подкисляют среду и повышает рН. Ацетазоламид используют в качестве средства дополнительной терапии при продолжительном применении мощных мочегонных препаратов для профилактики формирования рефрактерности к петлевым диуреткам. С этой целью человеку назначают диакарб в дозе 250 мг 2-3 раза в день в течение 3-4 суток с последующим перерывом в лечении.

Следует отметить, что при нормальных показателях кислотно-щелочного равновесия организма (то есть в ситуациях, когда отсутствует алкалоз) диуретическое действие диакарба очень слабое. Другая ситуация возникает при метаболическом алкалозе, при котором возникает избыток бикарбонатов. Мочегонное действие ингибиторов карбоангидразы значительно потенцируется, что сопровождается активизацией обмена ионов натрия на ионы водорода, ингибированием реабсорбции ионов натрия и повышение уровня диуреза.

Следует отметить, что в зоне дистальных почечных канальцев осуществляется активный ионообмен, в частности ионов натрия на ионы калия. Данный ионообменный процесс регулируется в первую очередь системой альдостерона, который оказывает влияние на специфические рецепторы, которые расположенны в зоне дистальных ренальных канальцев.

Исходя из вышесказанного, лекарственные средства, оказывающие влияние на дистальные ренальные канальцы, называются калийсберегающими диуретиками. Указанные диуретики вызывают относительно слабый прирост диуреза (не более 20% к исходному уровню). Механизм их действия базируется за счет ингибирования реабсорбции натрия. Благодаря этому ингибируется экскреция с мочой ионов калия.

К вышеуказанной группе фармакологических препаратов относится конкурентный блокатор альдостерона, который широко используется в клинической практике – альдактон (верошпирон).

Альдактон (верошпирон, спиронолактон) – собственно мочегонное действие не очень сильное, потому что реабсорбируется незначительное количество натрия в дистальных ренальных канальцах. При комбинированном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками фармакологический эффект альдактона (спиронолактона) значительно потенцируются.

Следует отметить, что не доказана целесообразность продолжительного использования высоких доз препарата человеку, собакам и кошкам с начальными и умеренными стадиями сердечной недостаточности. Если возникает декомпенсация недостаточности кровообращения, то необходимость использования верошпирона (альдактона, спиронолактона) в высоких дозировках, а также в комплексе с другими диуретиками не вызывает никакого сомнения. Однако продолжительное использование альдактона, в частности в комбинации с ингибиторами АПФ, вызывает сомнения.

Альдактон людям используют в дозе 150-300 мг (по 6-12 табл.). Всю дозу спиронолактона лучше применять утром, в крайней ситуации два раза в день с приемом в первой половине дня (например в 8-00 и 12-00), это обусловлено тем, что концентрация альдостерона в крови максимальная с утра.

Кроме этого, в группу калийсберигающих диуретиков входят прямые ингибиторы натриевых каналов дистальных ренальных канальцев (в апикальных клетках) – амилорид и триамтерен. Неконкурентным блокатор (антагонист) альдостерона является триамтерен (амтерен, дирениум, дитекс, норидил), который применяют в дозе 50-150 мг в сутки.

Что такое натрийуретические пептиды?

Начало действия через 2 часа после приема, продолжительность – 12 часов. Диурез, натриемия растут в пределах 20% при сочетанном уменьшении уровня экскреции калия (до 30%). Оптимальными считается комбинация тиазидных диуретиков с триамтереном с в соотношении 1:2. На базе указанных выше свойств был создан препарат диуретидин, который содержащит в одной таблетке 25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Минимальная суточная доза диуретидина человеку при сердечной недостаточности – 2 таблетки, оптимальная – 4 таблетки, максимальная – 8 таблеток.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Тактика терапии мочегонными препаратами (диуретиками). Терапия мочегонными препаратами пациентов с хронической сердечной недостаточностью проходит в 2 фазы:

  • активная терапия
  • поддерживающая терапия

Задача активной фазы терапии – ликвидация избытка накопленной жидкости в организме, что клинически проявляется в виде отеков. В эту фазу требуется обеспечить форсированный диурез с избыточной экскрецией мочи, в сравнении с потребляемой водой на 800 – 1000 мл в сутки. Также необходимо, чтобы масса тела ежедневно снижалась на 750 г – 1000 г в сутки.

Принцип расчета дозы и кратности использования мочегонных препаратов – quantum satis или их доза титруется с низких доз до максимальных для достижения нужного клинического эффекта. Лечение начинается с невысоких стартовых доз мочегонных препаратов (для гидрохлоротиазида ≤ 50 мг, для фуросемида ≤ 20-40 мг, для урегита ≤ 50 мг для буфенокса ≤ 1 мг), которые затем, если есть необходимость, могут быть повышены.

Следует помнить, что диуретики всегда нужно назначать совместно с ингибиторами АПФ. Такая комбинация очень эффективна, так как оба ее компонента значительно усиливают и потенцируют фармакологическое действие и нивелируют побочные эффекты друг друга. Широкоформатными клиническими исследованиями установлено, что комбинация диуретиков и ингибиторов АПФ является безопасной, что дает возможность избежать развитие множественных побочных эффектов, свойственных мочегонным препаратам.

Важнейшее значение в адекватном использовании диуретков имеет сбор анамнеза, который позволяет оценить эффективность ранее назначенной мочегонной терапии. Следует добавить, что наличие в анамнезе указаний на использование петлевых мочегонных препаратов (вчастности, у пациентов с компенсированными стадиями сердечной недостаточности) не противоречат тому факту, что тиазидные препараты, которые считаются более слабыми, могут показать более высокую эффективность дегидратационной терапии.

Когда состояние оптимальной дегидратации у пациента достигнуто его переводят на поддерживающую фазу терапии. В указанный период объем выпитой воды не должен превышать количества экскретируемой мочи (в оптимальном случае больной должен выделять мочи на 200 мл больше выпитой жидкости). Следует акцентировать внимание на том факте, что масса тела пациента должна оставаться стабильной.

Главным принципом поддерживающей фазы терапии является применение подобранных диуретиков каждый день, что дает возможность поддерживать стабильными как массу тела пациента, так и диурез. Практика использования “ударных” доз диуретиков в течение 2-3 дней является нецелесобразной и тяжело переносится пациентами с хронической сердечной недостаточностью. Лучше назначить пациенту 12,5-25 мг гидрохлоротиазида в сутки, нежели 40-80 мг фуросемида 1 раз в 5-7 дней.

Эту группу препаратов составляют спиронолактон (верошпирон), амилорид и триамтерен, имеющие при АГ сугубо вспомогательное значение. Триамтерен и амилорид являются прямыми ингибиторами секреции калия в дистальных канальцах и обладают весьма слабым диуретическим и гипотензивным эффектом. Их применяют в сочетании с тиазидными диуретиками для предупреждения гипокалиемии.

Врачам хорошо знаком препарат триампур (сочетание 25 мг гипотиазида и 50 мг триамтерена). Менее известен препарат модуретик, содержащий 50 мг гипотиазида и 5 мг амилорида. Триамтерен и амилорид противопоказаны при ХПН из-за высокого риска развития гиперкалиемии. Известно, что совместный прием триамтерена и индометацина может вызвать обратимую острую почечную недостаточность. При терапии амилоридом изредка возникают такие побочные эффекты, как тошнота, флатуленция, кожная сыпь.

Механизм действия спиронолактона заключается в конкурентном антагонизме с альдостероном, структурным аналогом которого он является. В достаточно высоких дозах (по 100 мг в день) спиронолактон обладает выраженным диуретическим и гипотензивным эффектом. Однако самостоятельного значения при лечении АГ спиронолактон не имеет, поскольку его длительный прием часто сопровождается развитием гормональных побочных эффектов (гинекомастии у мужчин и аменореи у женщин).

Рецепторная система

– рецепторы типа А взаимодействуют с предсердным и мозговым НУП;- В-тип реагирует только на уродилатин;- рецепторы С могут связываться со всеми тремя типами молекул.

Рецепторы принципиально отличаются друг от друга. А- и В-типы предназначены для реализации внутриклеточных эффектов натрийуретического пептида, а рецепторы типа С необходимы для биодеградации белковых молекул. Есть предположение, что воздействие мозгового НУП осуществляется не только посредством рецепторов типа А, но и с другими воспринимающими участками, которые реагируют на количество циклического гуанозинмонофосфата.

Наибольшее количество рецепторов типа С обнаружили в тканях головного мозга, надпочечниках, почках и сосудах. Когда молекула НУП связывается с рецептором типа С, она поглощается клеткой и расщепляется, а свободный рецептор возвращается на мембрану.

Физиология натрийуретического пептида

Что такое натрийуретические пептиды?

Мозговой и предсердный натрийуретические пептиды реализуют свои эффекты через систему сложных физиологических реакций. Но все они в конечном итоге приводят к одной цели – снижение преднагрузки на сердце. НУП воздействует на сердечно-сосудистую, эндокринную, выделительную и центральную нервную систему.

Так как данные молекулы имеют сродство к разным рецепторам, то выделить эффекты, которые оказывают отдельные виды НУП на ту или иную систему, затруднительно. К тому же действие пептида зависит не столько от его типа, сколько от места расположения воспринимающего рецептора.

Предсердный натрийуретический пептид относится к вазоактивным пептидам, то есть непосредственно влияет на диаметр сосудов. Но кроме этого он способен стимулировать выработку оксида азота, который также способствует расширению сосудов. НУП А- и В-типа имеют одинаковое по силе и направленности действие на все типы сосудов, а С-тип в значительной мере расширяет только вены.

В последнее время высказывается мнение, что НУП нужно воспринимать не только как вазодилататор, но преимущественно как антагонист вазоконстрикторов. Кроме того, есть исследования, которые доказывают, что натрийуретические пептиды влияют на распределение жидкости внутри и вне капиллярной сети.

Тиазидные диуретики

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

К тиазидным диуретикам относят соединения, имеющие циклическую тиазидную группу. Не имеющие этой группы нетиазидные сульфаниламиды весьма близки к тиазидным диуретикам и будут рассмотрены сними совместно. Тиазидные диуретики стали применять в качестве гипотензивных средств в конце 50-х годов прошлого века.

Кривая зависимости доза—эффект тиазидных диуретиков имеет пологий наклон — при увеличении дозы гипотензивное действие нарастает в минимальной степени, а риск побочных эффектов значительно увеличивается. Форсирование диуреза лишено смысла, поскольку для оптимального снижения АД важно обеспечить относительно небольшое, но стабильное уменьшение объема циркулирующей крови.

При лечении АГ широко используют комбинации тиазидных диуретиков с другими препаратами — (бета-блокаторами, ингибиторами АПФ, альфа-адреноблокаторами. В то же время, сочетание диуретиков с антагонистами кальция не очень эффективно, поскольку последние сами обладают некоторым натрийуретическим действием.

Основными причинами рефрактерности к тиазидным диуретикам являются чрезмерное потребление поваренной соли и ХПН. Образующиеся при почечной недостаточности в избыточном количестве кислые метаболиты (молочная и пировиноградная кислоты) конкурируют с тиазидными диуретиками, являющимися слабыми кислотами, за общие пути секреции в эпителии почечных канальцев.

На фармацевтическом рынке появился диуретик ксипамид (аквафор), структурно сходный с тиазидами. За рубежом аквафор хорошо изучен и в течение 25 лет применяется в клинической практике. Механизм действия аквафора состоит в подавлении реабсорбции натрия в начальном участке дистального канальца, однако, в отличие от тиазидов, точкой приложения аквафора является перитубулярная часть нефрона.

Это свойство обеспечивает сохранение эффективности аквафора при почечной недостаточности, когда тиазидные диуретики не действуют. При приеме внутрь аквафор быстро всасывается, пик концентрации достигается через 1 ч, период полувыведения составляет 7—9 ч. Диуретический эффект аквафора достигает максимума между 3 и 6 ч, а натрийуретический эффект продолжается 12—24 ч.

При лечении АГ препарат назначают по 5—10 мг один раз в сутки. Антигипертензивный эффект аквафора сохраняется у больных с сопутствующей недостаточностью кровообращения. При отечном синдроме доза аквафора может быть увеличена до 40 мг в сутки. Показано, что препарат эффективен у больных с хронической недостаточностью кровообращения, а также ХПН, рефрактерных к тиазидным и петлевым диуретикам.

Особое место среди препаратов данного ряда занимает тиазидоподобный диуретик индапамид (арифон). Благодаря наличию циклической индолиновой группы арифон снижает ОПСС в большей степени, чем другие диуретики. Гипотензивный эффект арифона наблюдается на фоне сравнительно слабого диуретического действия и минимального изменения баланса электролитов.

Поэтому гемодинамические и метаболические побочные эффекты, свойственные тиазидным диуретикам и близким к ним сульфаниламидам, при терапии арифоном практически отсутствуют или выражены незначительно. Арифон не влияет на сердечный выброс, почечный кровоток и уровень гломерулярной фильтрации, не нарушает толерантность к углеводам и липидный состав крови.

По эффективности арифон не уступает другим гипотензивным препаратам и его можно назначать широкому кругу больных, в том числе пациентам с сопутствующим СД и гиперлипопротеидемией. Арифон выгодно отличается от тиазидных диуретиков четко документированной способностью вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Период полувыведения арифона составляет около 14 ч, благодаря чему он обладает пролонгированным гипотензивным эффектом. Терапия арифоном обеспечивает контроль уровня АД в течение 24 ч, в том числе в ранние утренние часы. Арифон назначают в стандартной дозировке — по 2,5 мг (1 таблетка) один раз в день.

К петлевым диуретикам относят три препарата — фуросемид, этакриновая кислота и буметанид. Петлевые диуретики обладают мощным салуретическим эффектом, обусловленным блокадой Ма2 /К /Сl- котранспортной системы в восходящей части петли Генле. Основным показанием к их назначению при АГ является сопутствующая почечная недостаточность, при которой тиазидные диуретики неэффективны.

Что такое натрийуретические пептиды?

Наиболее популярный препарат из группы петлевых диуретиков — фуросемид обладает мощным, но кратковременным (4—6 ч) действием, поэтому его следует принимать два раза в день. При АГ с ХПН дозу фуросемида подбирают индивидуально, по правилу удвоения доз (40, 80, 160, 320 мг).

Основными препаратами этого класса при лечении АГ являются тиазиды и тиазидоподобные диуретики. К наиболее часто применяемым препаратам относятся гидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид (Арифон-ретард).

Тиазидные диуретики могут применяться у широкого спектра больных, как с неосложненной, так и с осложненной АГ. Клинические ситуации, в которых применение диуретиков предпочтительнее:

  • Сердечная недостаточность
  • ИБС
  • Сахарный диабет
  • Систолическая гипертензия
  • Профилактика повторных инсультов
  • Постменопауза
  • Цереброваскулярные заболевания
  • Пожилой возраст
  • Черная раса

Потивопоказанием к применению тиазидов считается только беременность и гипокалиемия. Осторожность требуется при использовании у больных с подагрой, дислипидемиями, сахарным диабетом и с тяжелой почечной недостаточностью.

Тиазидные мочегонные препараты оказывают воздействие на петлю Генле в области кортикального сегмента и в проксимальном участке дистальных почечных канальцев, путем блокады активности натрий-хлорного транспортера («насоса»). Эффект тиазидных диуретиков на уровень реабсорбции ионов натрия и, соответственно, на объем диуреза несущественный (на уровне от 30 до 50% от исходного мочеотделения) и наблюдается только при нормальной функции почек (клиренс креатинина более 30 мл / мин).

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

Гидрохлоротиазид (гипотиазид, гидрекс, диклотиазид, дигидрохлоротиазид, эзидрекс, оретик, бензотиазид и др.) – представляет собой средство выбора для терапии умеренных стадий хронической сердечной недостаточности. При дозах гипотизида человеку до 25 мг практически не вызывает развитие электролитных нарушений и побочных эффектов.

При дозах выше 75 мг частота встречаемости побочных эффектов достоверно возрастает. Максимальный фармакологический эффект при пероральном применении гипотиазида наступает через 60 минут после приема при продолжительности его действия 12 часов. Абсорбция гидрохлортиазида (как и диуретиков других групп) достоверно снижается на фоне приема пищи, поэтому рекомендуемое время приема препарата – утром натощак.

Индапапамид имеет более слабое натрийуретическое действие по сравнению с тиазидными диуретиками, но в отличие от них, обладает выраженными вазорелаксующими свойства. Это обусловлено способностью индапамида усиливать сосудисто-расширяющие гуморальные механизмы (синтез простагландина ПГЕ2) и тормозить прессорные стимулы путем снижения чувствительности сосудистой стенки к действию катехоламинов и ангиотензина II.

Хлорталидон (гигротон, оксодолин, салуретин, урандил) – характеризуется наибольшей среди диуретиков продолжительностью действия – 24-72 часов.

Клопамид (бринальдикс, аквекс) – в отличие от других диуретиков не снижает, а повышает тонус вен, благодаря чему не вызывает ортостатических реакций.

Метолазон (зароксолин) – по химической структуре является производным квиназолина, по механизму действия относится к фармакологической группе тиазидных мочегонных средств. Метолазон – является жирорастворимым фармакологическим препаратом, который легко диффундирует в эпителиоциты кортикального сегмента дистальной части петли Генле.

Абсорбция и диссеменация метазолана очень хорошая несмотря на развитие декомпенсированной сердечной и даже почечной недостаточности. Данный эффект с позитивной точки зрения дифференцирует метазолан от других тиазидных мочегонных средств. Другое преимущество метолазона – продолжительное (до 24 часов) действие.

Самыми мощными диуретиками считаются петлевые мочегонные препараты (например, урегит, фуросемид, торасемид, буметанид), которые ингибируют активность специального ионного транспортера Na / 2Сl- / K в эпителиоцитах почечных канальцев на протяжении всей восходящей части петли Генле. Диуретический эффект этих лекарственных препаратов наиболее мощный (прирост уровня диуреза при адекватном дозировании более 100% от исходного) и, что важно, сохраняется даже при развитии почечной дисфункции (при креатининовом клиренсе не ниже 5 мл в минуту).

Аддитивными свойствами петлевых мочегонных препаратов является их способность стимулировать синтез ренальных вазодилатирующих простагландинов, прежде всего простагландина Е2 (PГE2), и несколько ингибировать активность карбоангидразы. Увеличение синтеза PГE2 связан с дополнительным потенцированием реабсорбции ионов натрия в восходящей петле Генле и угнетением реабсорбции воды в собирательных трубочках.

Наиболее изученный, известный и применяемый из мощных петлевых мочегонных препаратов является фуросемид (синоним – лазикс). Начало эффекта фуросемида развивается спустя 20-30 минут после применения, максимальный диуретический эффект развивается спустя 1-2 часа, при продолжительности выраженного диуретического эффекта до 6 часов.

Лазикс имеет почечный путь экскреции из организма в такой пропорции: 60% – нативный препарат и 40% – его метаболиты. Назначают чаще всего фуросемид утром натощак один раз в день. При развитии выраженной сердечной недостаточности дозы фуросемида человеку варьируют от 20 до 500 мг и выше, особенно, при рефрактерных к терапии отеках.

Почечные эффекты натрийуретического пептида

Про натрийуретический пептид можно сказать, что он является стимулятором диуреза. В первую очередь НУП типа А усиливает почечный кровоток и увеличивает давление в сосудах клубочков. Это, в свою очередь, повышает клубочковую фильтрацию. В это же время НУП типа С усиливают выведение ионов натрия, а это ведет к еще большей потере воды.

При всем этом какого-либо значительного изменения системного давления не наблюдается, даже если уровень пептидов повышен в несколько раз. Все ученые сходятся во мнении, что эффекты, которые натрийуретические пептиды оказывают на почки, необходимы для коррекции водно-электролитного баланса при хронических патологиях сердечно-сосудистой системы.

Побочные эффекты диуретиков весьма многочисленны и могут иметь важное клиническое значение. Общеизвестным побочным эффектом является гипокалиемия. Она обусловлена рефлекторной активацией РААС, а именно увеличением секреции альдостерона. Гипокалиемией считается уменьшение концентрации К в плазме крови менее 3,7 ммоль/л. Не исключено, однако, что и менее значительное снижение К потенциально неблагоприятно.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Симптомами гипокалиемии являются мышечная слабость, вплоть до парезов, полиурия, тонические судороги, а также аритмогенный эффект, сопряженный с риском внезапной смерти. Реальная возможность развития гипокалиемии существует у всех больных, принимающих диуретики, что вынуждает определять уровень К в крови до начала лечения диуретиками и периодически его контролировать.

Одной из мер профилактики гипокалиемии при терапии диуретиками является ограничение потребления поваренной соли. Классической рекомендацией остается потребление продуктов, богатых калием. Сохраняет определенное значение и прием калия в капсулах. Одна из наилучших мер профилактики гипокалиемии состоит в применение минимальных эффективных доз диуретиков.

Примерно у половины больных с гипокалиемией имеет место также и гипомагниемия (уровень магния менее 1,2 мэкв/л), способствующая возникновению аритмий. Важно отметить, что в ряде случаев гипокалиемию не удается устранить без коррекции дефицита магния. С этой целью назначают окись магния по 200—400 мг в день.

Диуретики индуцируют гиперурикемию за счет увеличения реабсорбции мочевой кислоты. Эта проблема весьма актуальна, поскольку и без назначения диуретиков уровень мочевой кислоты повышен примерно у 25 % больных. Назначение диуретиков больным с гиперурикемией нежелательно, а при подагре — противопоказано. Бессимптомное, умеренно выраженное повышение содержания мочевой кислоты не требует отмены диуретиков.

Что такое натрийуретические пептиды?

Терапия диуретиками может вызвать неблагоприятные изменения состава липидов: повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Содержание липопротеидов высокой плотности не изменяется. Механизм этого эффекта диуретиков неясен. Ряд исследователей полагает, что гиперлипидемический эффект диуретиков коррелирует с гипокалиемией и не развивается при ее эффективной профилактике.

Прием диуретиков приводит к повышению уровня глюкозы крови натощак и после сахарной нагрузки, а также к развитию резистентности к инсулину. Поэтому диуретики не назначают больным СД.

Постуральная гипотензия (резкое снижение АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное) возникает у 5—10 % больных, принимающих диуретики, особенно в пожилом возрасте. Этот эффект обусловлен относительной гиповолемией и снижением сердечного выброса.

Влияние на ЦНС

Мозговой натрийуретический пептид, как и предсердный, не может проникать через гематоэнцефалический барьер. Поэтому они воздействуют на структуры нервной системы, расположенные вне его. Но при этом некоторая часть НУП секретируется оболочками мозга и другими его участками.

Центральные эффекты натрийуретических пептидов заключаются в том, что они усиливают уже имеющиеся периферические изменения. Так, например, вместе со снижением преднагрузки на сердце организм уменьшает свою потребность в воде и минеральных солях, а также изменяется тонус вегетативной нервной системы в сторону парасимпатической ее части.

Лабораторные маркеры

Идея взять натрийуретический пептид на анализ во время нарушений работы сердечно-сосудистой системы возникла в начале 90-х годов прошлого века. Спустя десятилетие появились первые публикации с результатами исследований в этой области. Сообщалось, что НПУ типа В информативен при оценке степени тяжести сердечной недостаточности и прогнозировании течения болезни.

Содержание белков определяют в цельной венозной крови, смешанной с этилендиаминтетрауксусной кислотой, либо при помощи иммунохимического анализа. В норме уровень НУП не должен превышать 100 нг/мл. Кроме того, можно определить уровень предшественника НУП с помощью электрохемилюминесцентного метода. Отечественная медицина, не обладая таким разнообразием, использует иммуноферментный анализ как универсальное средство для определения количества вещества в сыворотке крови.

Принципы выбора мочегонных препаратов (диуретиков) при хронической сердечной недостаточности

Принципы выбора диуретиков (мочегонных препаратов) при хронической сердечной недостаточности. При начальных стадиях хронической сердечной недостаточности (I ФК; первая стадия ХСН по классификации В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско) мочегонные препараты применять не следует.

При умеренной ХСН (II ФК, а иногда даже III ФК; IIА стадия по классификации В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско) и сохраненной функции почек препаратами выбора являются тиазидные диуретики.

При нарастании тяжести декомпенсации сердечной дисфункции назначать более сильные петлевые диуретики или комбинацию из двух-трех мочегонных препаратов. Всегда полезная комбинация петлевых или тиазидных диуретиков с ингибиторами карбоангидразы. Через 2 недели активной терапии диуретиками в организме формируется метаболический алкалоз.

Очень эффективной может быть и сочетание калийсберегающих препаратов с активными (петлевыми или тиазидными) диуретиками. Триамтерен или альдактон профилактируют развитие осложнений со стороны электролитного баланса и так же как ингибиторы карбоангидразы, обладают подкисляющим эффектом, потенцируют действие активных диуретиков. Примером такой комбинации может быть препарат диуретидин.

В тяжелых стадиях целесообразно комбинация тиазидного диуретика с петлевым (наилучшее сочетание с метолазоном) или двух петлевых диуретиков с антагонистом альдостерона, дополнительно к этой комбинации 1 раз в 2 неделю по 3 дня – диакарб – ингибитор карбоангидразы.

Применение в кардиохирургии

Эмпирическим путем было выявлено, что уровень атриального натрийуретического пептида в крови можно рассматривать как показатель тяжести состояния и работы левого желудочка у больных до и после операций на сердце.

Изучение данного явления началось еще 1993 году, но большого размаха достигло только в 2000-х. Было выявлено, что резкое снижение количества НУП в периферической крови, если до этого его уровень был постоянно повышен, свидетельствует о том, что функция миокарда восстанавливается и операция прошла успешно.

Прогноз после операции

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Перед хирургическим вмешательством на сердце натрийуретический пептид повышен. Ведь если бы было иначе, то и необходимости в лечении тоже не было. Высокий уровень НУП у пациентов до лечения является неблагоприятным фактором, который сильно влияет на прогноз после операции.

Так как группа, выбранная для исследования, была немногочисленная, то результаты получились неоднозначными. С одной стороны, определение уровня НУП до и после операции позволяло врачам спрогнозировать, какая медикаментозная и инструментальная поддержка будет необходима сердцу до полного восстановления его функций. Также было замечено, что повышенное количество НУП типа В является предвестником мерцательной аритмии в послеоперационном периоде.

Adblock detector