Симптомы болезни Альцгеймера на каждой стадии

Спецпроект «биомолекулы» и Forbes

Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.


Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.


На сайте Forbes статья вышла под названием «Проблема на триллион: о борьбе с болезнью Альцгеймера».

Причины возникновения

Несмотря на более чем столетнее существование знаний про болезнь, причины возникновения и лечение БА остаются трудно контролируемыми. В первую очередь это отображается во множественности факторов, способствующих риску развития этого вида деменции:

  1. Пожилой возраст, при котором дегенеративным процессам подвержены все клетки и ткани организма человека: клетки головного мозга – не исключение.
  2. Семейный анамнез, который указывает, что если в роду человека были родственники с БА, то вероятность развития этого вида слабоумия повышается в разы (4 к 1-му).
  3. Неконтролируемое (в период средних лет и старше) артериальное давление, приводящее к нарушениям кровообращения головного мозга.simptomy-i-priznaki
  4. Патологические процессы основных сосудов головного мозга – обнаруживается в виде атеросклероза магистральных артерий.
  5. Нарушение веса: при его избытке дегенеративные процессы ускоряются.
  6. Наличие сахарного диабета – усиливает атрофацию отдельных участков головного мозга (сосудистая деменция).
  7. Наличие травм головы (черепно-мозговых): оказывает пагубное влияние на подверженные патологии участки мозга.
  8. Сниженная интеллектуальная загруженность в течение сознательной жизни человека.altsgejmera-bolezn-simptomy
  9. Переживание глубокой депрессии в юношеском и среднем возрастах.

Недавние исследования в сфере генетики позволили четко определить, передается ли по наследству БА. Было установлено 3 гена, «отвечающих» за раннее возникновение данного вида деменции: 14-я хромосома (пресенилин-1), 1-я хромосома (пресенилин-2), 21-я хромосома (амилоидный белок).

Нейропатологии также инициируют возникновение БА. Здесь теряются не только нейронные клетки головного мозга, но и синаптические связи между ними, необходимые для нормального функционирования высшей нервной деятельности человека.

Нарушение биохимических процессов в коре головного мозга человека как причина БА проявляется в патологическом скоплении в тканях мозга человека ненормально свернутых белков (тау-белок, бета-амилоид).

Гаснущее солнце памяти

Болезнь Альцгеймера (БА) — это неврологическое заболевание, в основе которого лежит атрофия гиппокампа, теменной и височной коры головного мозга. Основное проявление болезни — деменция, то есть прогрессирующее снижение когнитивных функций (внимания, памяти, интеллекта), которое приводит к потере социально-бытовых навыков, вплоть до утраты способности к самообслуживанию. Есть и другие неврологические и психические симптомы болезни, но они в меньшей степени влияют на состояние пациента.

Деменция при болезни Альцгеймера обладает рядом признаков, отличающих ее от прочих видов деменции. Альцгеймеровская деменция даже на ранних этапах значительно поражает биографическую память человека. У пациента возникают искажения и утрата воспоминаний. Это касается даже самых важных моментов: имен и количества детей, смерти близких. На глазах происходит катастрофическая потеря всего прошлого опыта человека, разрушение его личности.

Кроме того, быстро теряются навыки (праксис), способность совершать даже простые действия. Этот симптом называется апраксией. Также снижается способность пациента распознавать предметы и узнавать людей (агнозия). В дополнение к этому возникают специфические речевые нарушения: слова и слоги заменяются близкими по звучанию.

Со временем речь становится всё менее связной и в конце концов может полностью утратиться (афазия). Комплекс «афазия-апраксия-агнозия» с высокой вероятностью указывает на болезнь Альцгеймера. Итогом развития болезни становится полная потеря пациентом способности себя обслуживать, в том числе самостоятельно есть, передвигаться и контролировать тазовые функции.

В МКБ-10 разделены формы деменции при болезни Альцгеймера с ранним и поздним началом (рис. 1). Деменция при БА с ранним началом характеризуется дебютом в возрасте до 65 лет, более быстрым течением и преобладанием симптомов афазии-апраксии-агнозии. Раннее начало чаще связано с семейным анамнезом заболевания.

Пациенты с БА в США

Рисунок 1. Распределение пациентов с болезнью Альцгеймера в США по возрастным группам. Пациенты в возрасте до 65 лет составляют всего 4% от общего количества заболевших.

Alzheimer’s association: 2016 Alzheimer’s Disease Facts and Figures

Согласно оценкам ученых, чем старше человек, тем выше у него риск заболеть БА (рис. 2). Американские исследователи прогнозируют значительное увеличение числа случаев болезни Альцгеймера, поскольку население развитых стран (в том числе США) продолжает стареть (рис. 3) [1].

Риск возникновения болезни Альцгеймера

Рисунок 2. Риск возникновения болезни Альцгеймера в течение жизни. При достижении 65 лет риск развития БА у женщин составляет 21,1%, то есть заболевает каждая пятая женщина, достигшая этого возраста. Среди мужчин БА развивается приблизительно у каждого десятого. Чем старше человек, тем выше риск развития деменции.

Alzheimer’s association: 2016 Alzheimer’s Disease Facts and Figures

Продолжительность жизни населения увеличивается, соответственно, растет и количество людей пожилого и старческого возраста. У каждого из нас есть высокие шансы дожить до возраста старше 65 лет. В этой возрастной группе приблизительно каждый деcятый страдает болезнью Альцгеймера, причем у женщин риск заболеть вдвое выше.

А если мы возьмем группу людей в возрасте 85 лет и старше, то в ней заболевшим будет уже каждый третий. Успехи в сфере медицины продлили человеку жизнь, но привели к тому, что набирает обороты новая проблема — болезнь Альцгеймера, против которой нет эффективного лекарства. Люди стали меньше умирать от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Рост смертности от БА

Рисунок 4. Рост смертности от болезни Альцгеймера в США в последние 30 лет. Отражено количество смертей от БА в сравнении со смертями от других заболеваний. МКБ — Международная классификация болезней. Число в кружкé — место, занимаемое тем или иным заболеванием в рейтинге ведущих причин смерти 2013 года. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

Deaths: Final Data for 2013

В настоящее время в мире насчитывается 47 млн пациентов с деменцией и ежегодно фиксируется более 7 млн новых случаев заболевания. Две трети от этих показателей — это вклад болезни Альцгеймера. В США сейчас проживают 5,5 млн пациентов с таким диагнозом. Приблизительное число россиян, страдающих БА, оценивается не менее чем в миллион человек.

Подсчет пациентов в нашей стране затруднен тем, что по этому заболеванию не ведется отдельного регистра. В последние годы все исследователи болезни Альцгеймера сходятся во мнении, что количество пациентов с этим расстройством будет увеличиваться вместе с продолжительностью жизни населения, и Россия не станет исключением из этого общемирового тренда.

К 2030-му году прогнозируют заболеваемость на уровне 75 млн случаев по всему миру, а к 2050-му — 132 млн. Однако в научном сообществе существует и альтернативная точка зрения, подкрепленная статистикой, согласно которой такого уж катастрофического роста заболеваемости БА нет. Некоторые исследователи считают, что можно говорить даже о снижении количества случаев деменции (по крайней мере, в США [2]), и связывают это с возросшим уровнем образования населения. Время покажет, кто оказался прав.

Симптомы и признаки

Первое, на что обращают внимание – болезнь Альцгеймера проявляется в характере. На первый план в поведении больного выступают грубость, раздражительность, эгоизм. Симптомы болезни чаще всего замечают члены семьи. Это естественно, так как они более приближены и потому имеют возможность больше наблюдать.

Таким образом, отметим первый важный признак, обнаруживающий причину болезни – раздражительный характер личности. С проявлением характера личности внутри мозга больного происходит гибель нервных клеток (нейронов).

На снимках под электронным микроскопом в пораженных нейронах нити внутриклеточного белка закручены в клубки. Клубок этот ещё похож на то, как кончик волоса на огне от воздействия большой температуры сворачивается в шарик. Вне клеток парализованные электрическим разрядом белковые нити спутаны, как «рыбацкие сети» в мертвые скопления – бляшки. Внешний «ожоговый» вид пораженных белковых нитей в нейронах – второй признак, характеризующий указанную причину болезни.

Нужно обратить внимание и на место расположения травмированных клеток. Оно находится не где-нибудь, а именно в зонах мозга, участвующих в эмоциональных реакциях. Место расположения поражения – это третий признак.Стало «модным» сваливать всё болезни на гены (вплоть до насморка). Семейной «зараженности» у данной болезни нет. Потому фатальное генетическое направление в объяснение причины не подходит.

Гены – это предрасположенность к болезни у потомства, но не причина болезни для родителей. Передача наследственной информации, несомненно, имеет значение, и возникновение у родителей «больных» генов, требует отдельного от темы этого материала рассмотрения.

С началом развития у человека болезни Альцгеймера первая гибель клеток мозга не заметна и мало ощутима. Потери первых нейронов мозга отмечены уже в 28-35 лет. В этом случае работу погибших выполняют соседние клетки. Позже, когда гибнут и вторые клетки, компенсирующие первые, одновременно затрагиваются многие другие функции мозга – внимание, координация, устная и письменная речь, счет, чтение, память.

При дальнейшем всё большем «выгорании» нейронов в эмоциональных областях мозга у больных их письмо превращается в каракули, полностью исчезает способность к простейшим арифметическим операциям, забываются слова, их значение, они перестают узнавать знакомых, родственников, помнить своё имя. И, наконец, в зеркале не узнают самого себя.

Раздражительный человек больше не может сдерживать и контролировать свои мысли и чувства. То, что ранее было симптомами характера, открывается в поведении больного в полной мере. Количество погибших клеток неуклонно растет, число здоровых уменьшается. В итоге сознательная личность полностью разрушается и погибает.

altsgeimera-bolezn-simptomy-prodolzhitelnost-zhizni

Существует в мире известная взаимосвязь событий, рожденная последовательностью её проявления: мысли слова действия привычки характер судьба = болезнь. Делаем здесь, как в «математическом тождестве» промежуточное сокращение длинной цепочки и получаем искомый ответ. Начало и конец. Мысли рождают болезнь!

«Каковы мысли в душе его, таков и он». Притчи 23:7, Библ.«Чтобы избегать (болезней) грехов и побеждать их, прежде всего надо признать, то, что корень каждого греха – в дурных мыслях». Будда«Кого хочет наказать Бог, того лишает ума». Русский народный фольклор

Учитывая вышеотмеченные признаки (раздражительный характер личности, внешний «ожоговый» вид повреждения белковых нитей в нейронах и место нахождения поврежденных клеток в эмоциональной зоне мозга), подтверждаем вывод – причиной поражения нейронов мозга является энергия от разряда собственной МЫСЛИ.

Характеризуя болезнь Альцгеймера, симптомы и признаки, свойственные данному виду деменции, нужно обращать внимание на сопутствующие психические состояния:

  • невротический эмоциональный фон, продолжительный по времени;
  • периоды затянувшейся депрессии;
  • не проходящие параноидальные состояния (идеи причинения ущерба, ревности и т.п.).

Анализируя начальные симптомы БА, большинство лечащих врачей обращают внимание на особенности мимики пациентов: особый вид выражения лица – альцгеймеровское изумление – может «выдать» человека. Тогда глаза широко раскрыты, мигание происходит редко и наличествует мимика удивления.

Наиболее яркая симптоматика БА проявляется в следующем:

  • распад памяти как функции психики (быстро прогрессирующая амнезия, вплоть до полного опустошения запасов памяти и дезориентации);
  • специфическая реакция на дефицит когнитивного опыта (импульсивностью, депрессией, раздражительностью);
  • своеобразное регрессивное поведение: неряшливость, регидность, сборы с целью «куда-то уехать», стереотипность;
  • симптоматика гидроцефалии: тошнота, головные боли, головокружение;
  • значительная потеря в весе при сохранении (даже, повышении) привычного рациона питания;
  • при коммуникативном взаимодействии – потеря внимания (концентрации), взгляд нормально не фиксируется, навязчивые движения;
  • нарушаются когнитивные операции, что проявляется в акалькулии (патология счета), афазии (патология речи), алексии (патология чтения), апраксии (патология движения) и т.п.altsgeimer-mozg

Симптомы болезни Альцгеймера на каждой стадии

Продолжительность жизни пациентов с БА в среднем варьируется от 7-10 до 14-20 лет в зависимости от стадии и индивидуального течения заболевания.

Внутри головы

Заболевание Екатерины Павловны началось не в тот момент, когда она стала путаться в сроках годности продуктов, а на несколько лет раньше. Это известно благодаря продолжительным наблюдениям с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) мозга пожилых людей. Характерными гистологическими признаками болезни Альцгеймера являются β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки в коре головного мозга.

Известно, что β-амилоид возникает из специфического белка-предшественника (APP). В нейроне APP нарезается ферментами и превращается в β-амилоид, скопления которого можно увидеть под микроскопом (рис. 6б). Его функция ясна не до конца, но известно, что β-амилоид обладает противомикробной активностью [3], [4], [5] и участвует в реализации врожденного иммунитета [6].

Нейрофибриллярные клубки состоят из гиперфосфорилированного тау-белка (рис. 6a) [7]. Функция тау-белка в норме заключается в стабилизации микротрубочек в аксонах нейронов и обеспечении нормального транспорта веществ внутри нейрона. Как показывают исследования, появление скоплений тау-белка может быть вызвано воздействием β-амилоида, вмешивающегося в работу аксонального транспорта [8].

Гистологические признаки болезни Альцгеймера

Рисунок 6. Гистологические признаки болезни Альцгеймера.а — Скопления тау-белка; б — амилоидные бляшки

[7]

На основе данных о β-амилоиде была выдвинута амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера. Изменения в когнитивном статусе напрямую связали с накоплением этого белка в тканях человеческого мозга. Однако сейчас в научном сообществе в пользу β-амилоидной гипотезы высказываются всё более осторожно. В одной из статей по этой теме авторы написали, что β-амилоид представляется необходимым, но не достаточным для старта БА [9].

По последним данным, распространенность внеклеточных отложений β-амилоида в коре головного мозга коррелирует с когнитивным снижением меньше, чем количество скоплений тау-белка внутри клеток (рис. 7). Кроме того, последовательность появления тау-белка в различных отделах головного мозга соотносится с возникновением тех или иных симптомов болезни Альцгеймера.

На начальных стадиях заболевания больше всего страдает кратковременная память, и тогда же нейрофибриллярные клубки обнаруживают в гиппокампе. При дальнейшем развитии болезни возникают нарушения зрительного восприятия и исполнительской функции, что коррелирует с появлением тау-белка в специализированных отделах головного мозга.

Рисунок 7. Корреляция когнитивного снижения в баллах MMSE с распространенностью нейрофибриллярных клубков (а) и амилоидных бляшек (б). Коэффициент корреляции с когнитивным снижением, измеренным по стандартному тесту MMSE, в случае тау-белка выше. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

[7]

При более широком взгляде на проблему возникновения болезни Альцгеймера ученые выдвигали и других кандидатов на роль «главного злодея», например, ген APOE, точнее, его аллель E4[11]. Вариабельность этого гена имеет значение для спорадической (случайной) формы болезни Альцгеймера. У обладателей варианта E4 аполипопротеина Е повышается риск развития болезни Альцгеймера, атеросклероза, неблагоприятного исхода травмы мозга и быстрого прогрессирования рассеянного склероза.

В головном мозге ApoE вовлечен в метаболизм холестерина и иммунный ответ. Как ApoE4 связан с болезнью Альцгеймера, до конца не понятно, но последние исследования дают надежду на скорое разрешение этой загадки. Изоформа ApoE4, связываясь с рецептором на поверхности нейрона, вызывает более активную выработку β-амилоида, чем формы ApoE2 и ApoE3 [12].

Тест на болезнь Альцгеймера

Для тестирования человека с целью проверки на наличие БА применяют серию когнитивных испытаний или нейропсихологические скрининг пробы.

По сравнению с  лабораторными исследованиями мозга и психофизиологических функций, эти тесты являются вспомогательными и включают:

  • запоминание слов;
  • копирование или восприятие фигур (в т.ч., с двойной интерпретацией);
  • специализированное чтение;
  • арифметический счет.
altsgeimera-bolezn-simptomy-prodolzhitelnost-zhizni
Тест «Рисование часов» на болезнь Альцгеймера

Диагностика

Обычно постановка диагноза основывается на изучении жизни больного, клинических наблюдений, а также его близких родственников. При всем этом должны учитываться нейропсихологические, неврологические показатели. Чтобы отличить болезнь от иных патологий, могут использоваться разные способы визуализации – магнитно-резонансная и компьютерная томография, позитронно-эмиссионная, а также фотонно эмиссионная томография.

Симптомы болезни Альцгеймера на каждой стадии

Проведенные исследования показали, что в семидесяти девяти процентах случаев, болезнь Альцгеймерапередается по наследству. В остальных же случаях главное значение отводится внешним воздействиям. Направление, которое новое в лечении болезни, является использование препарата RU-505. Проводимые исследования на мышах показали, что у них улучшилось кровообращение и снизилось воспаление мозга. Также улучшалась и память. Действие нового средства основано на способности протеина связываться с агентами свертывания крови.

Для того чтобы предположить развитие болезни Альцгеймера у пациента, не нужно делать прижизненную биопсию головного мозга. Существуют более безопасные способы диагностики: нейровизуализация и поиск биомаркеров.

Упомянутая ранее ПЭТ имеет ряд недостатков: изотопные препараты для ПЭТ малодоступны в небольших городах, срок жизни изотопа невелик (и по этой причине его нельзя перевезти на большие расстояния), существует и проблема специфичности маркера (для определения разных признаков БА нужны разные меченые вещества — например, ПЭТ с меченой глюкозой выявляет нарушение метаболизма в отделах мозга, отвечающих за обучение и память).

Другим способом диагностики может быть магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с оценкой различных показателей его структуры. В настоящее время мы можем оценить степень атрофии гиппокампа и коры больших полушарий. Эти показатели достоверно свидетельствуют о текущей болезни Альцгеймера [13].

Лабораторные тесты также могут подтвердить диагноз болезни Альцгеймера: например, можно измерить уровни тау-белка и β-амилоида в спинномозговой жидкости [14] или плазме крови [15]. Ну а еще можно сделать генетический анализ — определить собственное сочетание аллелей гена APOE, доставшихся от родителей.

Лечение

Споров, как лечить деменцию альцгеймеровского типа, у медиков почти не возникает. Основные цели лечебного воздействия, выдвигающиеся специалистами на первый план:

  • уменьшение темпов прогрессирования болезни;
  • снижение степени выраженности характерных симптомов.

От эффективности лечения пациента с БА напрямую зависит, как будет протекать ее последняя стадия.

Сколько живут люди с деменцией альцгеймеровского типа, прогнозируется в зависимости от ряда факторов:

  • возрастного ценза (когда именно началась болезнь, как быстро она прогрессирует);
  • наличие сопутствующих заболеваний;
  • сохранились ли функции самообслуживания, в какой степени;
  • актуального психического состояния (степени склонности к негативизму, беспокойству, агрессии).

В терапии БА используется, в том числе, медикаментозное лечение.

Препараты, при этом применяемые, направлены на:

  • улучшение качества памяти и когнитивных функций (ингибиторы ацетилхолинэстеразы – ривастигмин, донепезил, реминил);
  • снижение негативного психического фона – беспокойства, агрессии, вызывающего поведения (нейролептики, транквилизаторы);
  • нормализацию настроения (антидепрессанты).

В подходах, как предотвратить болезнь Альцгеймера медики выделяют несколько направлений:

  • сохранение собственного физического здоровья (особенно – недопущение травм головы, контроль артериального давления, сахара в крови и проч.);
  • периодическое консультирование со специалистами, если в семье встречались случаи с БА;
  • профилактика нарушений своего психического здоровья (борьба с негативными эмоциями, стрессами, эмоциональным выгоранием);
  • систематические физические нагрузки;
  • обеспечение собственного интеллектуального развития в течение всей жизни.

Процессы старения населения Земли позволяют специалистам делать неутешительный прогноз по поводу роста количества людей с деменцией, 60-70%-м из которых ставят диагноз БА. Эффективные процедуры профилактики и терапии БА помогут улучшить здоровье стареющего человечества, повысят контроль над негативными процессами, способствующими росту заболеваемости слабоумием.

Лекарство для ума

После того как у Екатерины Павловны диагностировали болезнь Альцгеймера, врач назначил ей лечение в соответствии с современными рекомендациями. Несмотря на неполное понимание молекулярных основ БА, можно точно сказать, что при этом заболевании снижается активность ацетилхолиновой системы головного мозга (о роли ацетилхолина в жизни человека можно прочесть на нашем сайте [16]), и известно это уже с 1970-х годов [17]. Потому-то именно ацетилхолиновая система стала главной мишенью терапии БА.

Первым лекарством от болезни Альцгеймера был такрин (Cognex, Pfizer), одобренный FDA к использованию в 1993 году, но 20 лет спустя его перестали использовать в клинической практике, так как появились новые препараты. Такрин относится к ингибиторам холинэстеразы (ИХЭ): его действие увеличивает количество ацетилхолина в головном мозге пациентов с БА. Сейчас используют три ИХЭ: донепезил, ривастигмин и галантамин.

Симптомы болезни Альцгеймера на каждой стадии

В 1996 году в США поступил в продажу донепезил (Aricept, Pfizer), в дальнейшем его использование было одобрено и в других странах. Препарат считается эффективным в отношении деменции при болезни Альцгеймера любой степени тяжести [18]. По последним данным, объем мировых продаж донепезила превышает $ 4 млрд: сейчас это самый назначаемый препарат среди ИХЭ.

Через год после одобрения донепезила в Швейцарии выпустили в продажу препарат ривастигмин (Exelon, Novartis), который также показал хорошие результаты в терапии болезни Альцгеймера [19]. В продаже можно найти ривастигмин в капсулах или растворе, а также в виде трансдермальной терапевтической системы, ТТС.

ИХЭ воздействуют на свою мишень — фермент холинэстеразу — разными путями, поэтому если один из препаратов этой группы оказался неэффективным, врач может назначить другой. Зато у всех ИХЭ схожие побочные эффекты, которые обусловлены воздействием на холинергическую систему организма. ИХЭ могут замедлять сердечный ритм, что потенциально опасно для людей с блокадами проводящих путей сердца и склонностью к брадикардии.

К частым реакциям на прием ингибиторов ХЭ относят тошноту и рвоту, что очень плохо воспринимается пациентами и лицами, ухаживающими за ними. Другой характерный побочный эффект — потеря веса [21]. Пластырь (ТТС) с ривастигмином вызывает меньше нежелательных реакций со стороны ЖКТ. При этом ТТС обеспечивает равномерное высвобождение лекарства без резкого повышения концентрации препарата в крови.

Помимо трех перечисленных препаратов врачам доступен мемантин (Akatinol, Merz). Это лекарство воздействует на глутаматную систему головного мозга, блокируя NMDA-рецепторы глутамата[22]. Согласно современным исследованиям, мемантин в дозе 20 мг/сутки можно считать эффективным средством для терапии болезни Альцгеймера [23].

Иногда врачи рекомендуют использовать комбинацию мемантина и одного из ИХЭ. Оценка эффективности комбинированной терапии показала, что совмещение препаратов двух групп оказывает чуть более выраженное положительное влияние на когнитивный статус и повседневное функционирование пациента в сравнении с изолированным использованием ИХЭ [24].

bolezn-altsgejmera-lechenie

Может потребоваться и подключение к терапии БА нейролептиков (например, рисперидона) — для коррекции поведенческих расстройств или психоза. Очевидно, что комбинирование противодементных препаратов или добавление к ним антипсихотиков ведет к удорожанию терапии (табл. 1), но, к сожалению, это не всегда вознаграждается долговременными улучшениями.

Критерием эффективности лечения деменции при БА считается замедление скорости когнитивного снижения, что оценивают по стандартизованным шкалам MMSE или MoCA-тест. Если на фоне приема препарата у пациента перестают снижаться баллы по MMSE (или хотя бы процесс замедляется), это считают несомненным успехом терапии.

Для оценки эффективности разрабатываемых препаратов используют те же методы. Если новый препарат оказывается не лучше уже существующих, им перестают заниматься. Часто врач не наблюдает улучшения или стабилизации когнитивного статуса, но родственники отмечают положительную динамику в поведении пациента.

В России у пациентов с болезнью Альцгеймера есть возможность получать ИХЭ (галантамин и ривастигмин) бесплатно. Учреждения здравоохранения могут закупать их в рамках программы дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), но выбор препарата для закупки происходит внутри самого лечебного учреждения. Вот и Екатерина Павловна после оформления необходимых документов стала получать медикаменты в местном психоневрологическом диспансере.

Будущее терапии

Если выше мы говорили про современные средства терапии, то здесь речь пойдет о перспективах лечения болезни Альцгеймера. Увы, пока они совершенно безрадостные: за последние 14 лет не появилось ни одного нового препарата от БА, и поиск таких лекарств постепенно превращается в кладбище надежд. Екатерина Павловна будет получать симптоматическое лечение, которое позволит затормозить, но не остановить процесс.

Последним одобренным FDA средством для терапии болезни Альцгеймера стал мемантин. Это случилось в 2003 году, а с тех пор прошло 14 лет… В настоящее время исследуют почти 100 препаратов от БА. В качестве их основных мишеней избрали β-амилоид, тау-белок и воспалительный процесс в ЦНС. Тестируют препараты и с другими механизмами действия, что отражает множественность неподтвержденных гипотез относительно молекулярных основ заболевания. Складывается впечатление, что ученые пытаются приладить к терапии болезни Альцгеймера всё, до чего догадаются (рис. 8).

Лекарства от БА

Рисунок 8. Лекарства, разрабатываемые для борьбы с болезнью Альцгеймера. Бόльшая часть лекарств проходит второй этап (II) клинических испытаний. Фаза IV подразумевает пострегистрационные исследования препаратов, доказавших свою эффективность по отношению к другим патологиям.

alzforum.org на апрель 2017 года

В поисках новых средств терапии БА β-амилоид стал самой очевидной мишенью. Фармакологические компании сосредоточили свои усилия на создании лекарства, которое может разрушать уже существующие бляшки и/или препятствовать их образованию. По данным сайта alzforum.org, из всех антиамилоидных препаратов — тех, что должны воздействовать на β-амилоид и его предшественника APP, — до клинических испытаний дошли 28.

И только 10 из них участвуют в испытаниях до сих пор: остальные уже показали свою неэффективность в отношении болезни Альцгеймера. Подобная неудача говорит о том, что β-амилоид не такая уж бесспорная мишень, как представлялось ранее. Вероятно, в скором времени подходы к терапии будут пересмотрены. Клинические испытания некоторых препаратов из упомянутой группы закончатся в 2018 году, большинство же исследований завершится после 2020 года.

simptomy-i-priznaki

Но даже при условии клинической эффективности новые лекарства дойдут до потребителя еще позже. При этом остается высокая вероятность того, что исследуемые препараты не покажут необходимой эффективности, и это будет самым серьезным ударом по амилоидной гипотезе. В этом случае окажется, что годы труда и миллиарды долларов были потрачены впустую, на погоню за призраком.

Одним из способов борьбы с β-амилоидом стала активная и пассивная иммунотерапия. Активная иммунотерапия — это вакцинация веществом, в ответ на введение которого организм пациента вырабатывает антитела, связывающие внеклеточные амилоидные отложения и разрушающие их с помощью иммунных реакций. Первым из препаратов для активной иммунизации стал AN-1792 — искусственно синтезированный и модифицированный β-амилоид.

Во время предварительных исследований препарат показал способность снижать количество амилоидных бляшек. Однако при продолжении работ выяснилось, что вакцинация AN-1792 вела к уменьшению объема мозга в целом и увеличению желудочков. Объем гиппокампа также уменьшался. Разумеется, испытания препарата прекратили [25].

Неудачу потерпели и исследования других средств для активной иммунизации против β-амилоида. В настоящее время проходит тестирование препарата AADvac1 для активной иммунизации против тау-белка. В первой фазе клинических испытаний он показал свою безопасность и способность вызывать иммунный ответ у пациентов [26].

Пассивная иммунотерапия подразумевает введение готовых антител. Использование человеческого иммуноглобулина при болезни Альцгеймера не дало значимых положительных результатов, поэтому ученые переключились на специфические противоамилоидные антитела. Моноклональное антитело под названием кренезумаб проходит сейчас II и III фазы клинического исследования, которое курирует компания Hoffmann — La Roche.

Воздействовать на амилоид можно не его разрушением в уже сформированных бляшках, а предупреждением образования амилоидных отложений. На этот этап патогенеза БА нацелены ингибиторы и модуляторы β- и γ-секретаз (рис. 9) [27].

Схема процессинга предшественника β-амилоида

Рисунок 9. Схема процессинга белка — предшественника β-амилоида (APP). Трансмембранный белок APP разрезается на две части с помощью ферментов. Сначала работает β-секретаза, затем подключается γ-секретаза, которая вырезает β-амилоид из трансмембранного белка. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.

[27]

Молекула под названием JNJ-54861911, подавляющая активность β-секретазы, в настоящее время тестируется компаниями Janssen и Shionogi Pharma. Ее применение оказалось безопасным для разных групп пожилых пациентов, и сейчас запущена III фаза крупных клинических исследований препарата. С 2017 по 2023 год в этом проекте примет участие более полутора тысяч пациентов с начальными проявлениями болезни Альцгеймера.

https://www.youtube.com/watch?v=AgUmjHgTj6E

Если лекарство покажет свою эффективность, то на рынке оно появится еще через несколько лет. Опасения исследователей вызывают возможные побочные эффекты. Уже сейчас известно, что применение ингибиторов β-секретазы может ухудшать синаптическую пластичность [28] и вызывать депигментацию у лабораторных животных [29].

На этом пути тоже встречаются неудачи. В середине февраля 2017 года компания Merck {amp}amp; Co. сообщила о прерывании клинического исследования верубецестата — другого ингибитора β-секретазы [30], [31]. Он не продемонстрировал достаточной эффективности в III фазе.

banner-alkozeroks

В области поиска новых препаратов и подходов интересен пример компании Axovant. В команде Axovant есть два ученых, участвовавших в разработке донепезила и мемантина; компания проводит исследования нескольких препаратов против болезни Альцгеймера и деменции с тельцами Леви. Для терапии этих расстройств Axovant предлагает препарат интепирдин — антагонист определенного класса серотониновых рецепторов ЦНС, блокирование которых приводит к улучшению холинергической трансмиссии.

В исследованиях компании интепирдин назначается вместе с донепезилом, то есть перед нами пока не средство для монотерапии расстройства, а адъювант — вещество, улучшающее действие основного лекарства. Примером подобного адъюванта можно считать недавно одобренный для терапии болезни Паркинсона сафинамид (Xadago, Newron Pharmaceuticals).

В качестве одного из звеньев патогенеза болезни Альцгеймера часто указывают воспалительные изменения в тканях мозга. Обычные противовоспалительные препараты (ибупрофен, целикоксиб и преднизон) не показали активности в отношении БА, но ученые всё равно ведут поиски в этом направлении. Например, сейчас тестируется препарат ALZT-OP1, представляющий собой сочетание кромолина и ибупрофена.

Препарат проходит III фазу клинических исследований, а результаты ожидаются после 2018 года. Отчасти с воздействием на воспалительный компонент патогенеза связаны надежды, возлагаемые на испытания пиоглитазона — средства, применяемого при сахарном диабете 2 типа. В ходе исследования TOMMORROW оценивается способность пиоглитазона замедлять переход болезни Альцгеймера из стадии легких когнитивных нарушений в стадию деменции.

Опять же, такой подход к лечению болезни Альцгеймера сейчас кажется наиболее адекватным, поскольку эффективного препарата для лечения продвинутых стадий заболевания нет. Если мы не можем потушить пожар, то давайте хотя бы попытаемся спрятать спички — предлагают ученые. Как нам уже известно, изменения в мозге при болезни Альцгеймера начинаются за несколько лет до манифестации симптомов, и действие лекарств на этих ранних этапах позволит отложить проявления заболевания.

Количество больных будет постепенно снижаться. Это снизит нагрузку БА на систему здравоохранения любой страны, пока эффективное лекарство не будет найдено. Кроме того, очень важна разработка скрининговых методов, позволяющих быстро и достоверно определять начальные стадии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера (а в идеале и не дожидаясь их).

Несмотря на продолжающиеся поиски препаратов от болезни Альцгеймера, ситуация с ее лечением не выглядит обнадеживающей. Население развитых стран стремительно стареет и хочет жить всё дольше, при этом система здравоохранения не готова к росту числа пациентов с деменцией, уход за которыми требует всё бóльших затрат.

Очевидно, что главная причина неудач кроется в отсутствии надежной модели заболевания для достоверного тестирования лекарств. Если несколько десятилетий назад ученые видели корень проблемы в накоплении агрегатов «неправильного» белка, с которым удастся быстро разобраться, то сейчас они склоняются к тому, что причины заболевания лежат гораздо глубже — в нарушении работы нейронов и их взаимоотношений с глией.

И тут на передний план выходит другое препятствие: мы всё еще недостаточно хорошо понимаем, как работает головной мозг и как взаимодействуют его компоненты. Чтобы разобраться с болезнью Альцгеймера, ученым, возможно, придется вернуться к более фундаментальным вопросам нейробиологии и подробнее изучить изменения, происходящие в головном мозге в процессе старения. Решение этих фундаментальных проблем даст нам надежду на появление эффективных препаратов для лечения БА и других патологий ЦНС.

Заключение

Лечение на несколько месяцев замедлило прогрессирование болезни у Екатерины Павловны. Но затем болезнь взяла свое. Несмотря на дорогостоящую терапию, Екатерина Павловна постепенно теряла память. Со временем она начала называть свою дочь подругой, сестрой, а затем и мамой. Сын, который появлялся редко, совсем стерся из памяти Екатерины Павловны, как и все внуки.

Однажды Екатерина Павловна сбежала из дома, и семья искала ее полдня. Женщину обнаружили у почты, куда она пришла в девять вечера за пенсией. С тех пор ее стали запирать. Когда дочь уходила из дома, Екатерина Павловна стучала в двери и кричала, чтобы ее выпустили. Елена плакала в подъезде, но нужно было идти за продуктами и лекарствами.

…Прошло полтора года. Екатерина Павловна уже носила подгузники и не могла сама залезать в ванну. Она уже почти не говорила и только бесконечно ходила из комнаты в комнату, раздражая Елену. Еще через полгода Екатерина Павловна передвигалась по квартире с большим трудом, а затем и вовсе перестала вставать.

Средняя продолжительность жизни человека с верифицированной болезнью Альцгеймера составляет 4–8 лет после постановки диагноза. Продолжительность жизни пациента напрямую зависит от качества ухода за ним. Сама по себе деменция становится причиной смерти только на терминальных стадиях заболевания: работа мозга нарушается настолько, что он перестает справляться с поддержанием жизненных функций.

В остальных случаях причиной смерти становятся инфекционные заболевания: пневмония, восходящая инфекция мочевыделительной системы, сепсис на фоне пролежней. Умирают пациенты и от сопутствующей патологии: сердечно-сосудистые и онкологические заболевания не обходят стороной тех, кто уже чем-то болен.

Успехи современной медицины и качество ухода позволяют продлевать жизнь людям пожилого возраста независимо от того, какими болезнями они страдают. Несмотря на отсутствие значительных успехов в терапии болезни Альцгеймера, у нас остается надежда. Эту надежду подогревают исследования, организуемые по всему миру и финансируемые множеством стран.

Разработаны глобальные и региональные планы предупреждения деменции и борьбы с ней. Ученые и врачи пытаются совместно противостоять эпидемии, которая незаметно подкрадывается к нам. Тысячи специалистов не сдаются вопреки неудачам и продолжают изучать механизмы развития патологии, потенциальные способы ее терапии и ранней диагностики.

Есть надежда и на помощь со стороны фундаментальных исследований работы нервной системы. Одной из таких программ является BRAIN Initiative (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies®). В объеме более $ 1,5 млрд в течение 2017–2025 годов ее будет финансировать правительство США в рамках подписанного уходящим президентом в декабре 2016 года Акта о медицине 21-го века (21st Century Cures Act).

Программа построена так, что к 2025 году должна дать практический результат для здравоохранения. Среди вопросов, решаемых BRAIN Initiative, есть исследования памяти, в частности работы гиппокампа — области головного мозга, с поражения которой начинается болезнь Альцгеймера. Благодаря развитию нейробиологии мы постепенно начинаем понимать, как работает головной мозг. Без этого понимания нам не найти решения глобальной проблемы болезни Альцгеймера.

Консультантом при написании этой статьи выступил Антон Гопка.

  1. L. E. Hebert, J. Weuve, P. A. Scherr, D. A. Evans. (2013). Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 census. Neurology. 80, 1778-1783;
  2. Kenneth M. Langa, Eric B. Larson, Eileen M. Crimmins, Jessica D. Faul, Deborah A. Levine, et. al.. (2017). A Comparison of the Prevalence of Dementia in the United States in 2000 and 2012. JAMA Intern Med. 177, 51;
  3. Stephanie J. Soscia, James E. Kirby, Kevin J. Washicosky, Stephanie M. Tucker, Martin Ingelsson, et. al.. (2010). The Alzheimer’s Disease-Associated Amyloid β-Protein Is an Antimicrobial Peptide. PLoS ONE. 5, e9505;
  4. Возможно, β-амилоид болезни Альцгеймера — часть врождённого иммунитета;
  5. Todd E. Golde. (2016). Alzheimer disease: Host immune defence, amyloid-β peptide and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 12, 433-434;
  6. β-амилоид: невидимый враг или тайный защитник? Запутанная тропка болезни Альцгеймера;
  7. Murray Grossman. (2010). Primary progressive aphasia: clinicopathological correlations. Nat Rev Neurol. 6, 88-97;
  8. K. A. Vossel, K. Zhang, J. Brodbeck, A. C. Daub, P. Sharma, et. al.. (2010). Tau Reduction Prevents A -Induced Defects in Axonal Transport. Science. 330, 198-198;
  9. Erik S Musiek, David M Holtzman. (2015). Three dimensions of the amyloid hypothesis: time, space and ‘wingmen’. Nat Neurosci. 18, 800-806;
  10. Смерть после жизни, болезнь Альцгеймера и почему мы хотим перемен;
  11. Болезнь Альцгеймера: ген, от которого я без ума;
  12. Yu-Wen Alvin Huang, Bo Zhou, Marius Wernig, Thomas C. Südhof. (2017). ApoE2, ApoE3, and ApoE4 Differentially Stimulate APP Transcription and Aβ Secretion. Cell. 168, 427-441.e21;
  13. Wahlund L.O., Westman E., van Westen D., Wallin A., Shams S., Cavallin L. et al. (2017). Imaging biomarkers of dementia: recommended visual rating scales with teaching cases. Insights Imaging. 8, 79–90;
  14. Anne M. Fagan. (2014). CSF Biomarkers of Alzheimer’s Disease: Impact on Disease Concept, Diagnosis, and Clinical Trial Design. Advances in Geriatrics. 2014, 1-14;
  15. Bob Olsson, Ronald Lautner, Ulf Andreasson, Annika Öhrfelt, Erik Portelius, et. al.. (2016). CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology. 15, 673-684;
  16. Молекула здравого ума;
  17. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. (1999). The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 66, 137–147;
  18. Jacqueline Birks, Richard J Harvey. (2006) Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease;
  19. Jacqueline S Birks, John Grimley Evans. (2015) Rivastigmine for Alzheimer’s disease;
  20. Clement Loy, Lon Schneider. (2006) Galantamine for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment;
  21. Soysal P., Isik A.T., Stubbs B., Solmi M., Volpe M., Luchini C. et al. (2016). Acetylcholinesterase inhibitors are associated with weight loss in older people with dementia: a systematic review and meta-analysis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 87, 1368–1374;
  22. Очень нервное возбуждение;
  23. Rupert McShane, Almudena Areosa Sastre, Neda Minakaran. (2006) Memantine for dementia;
  24. Taim Muayqil, Richard Camicioli. (2012). Systematic Review and Meta-Analysis of Combination Therapy with Cholinesterase Inhibitors and Memantine in Alzheimer’s Disease and Other Dementias. Dement Geriatr Cogn Disord Extra. 2, 546-572;
  25. Yun Li, Yahong Liu, Zhaojun Wang, Yongjun Jiang. (2013). Clinical trials of amyloid-based immunotherapy for Alzheimer’s disease: end of beginning or beginning of end?. Expert Opinion on Biological Therapy. 13, 1515-1522;
  26. Petr Novak, Reinhold Schmidt, Eva Kontsekova, Norbert Zilka, Branislav Kovacech, et. al.. (2017). Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. The Lancet Neurology. 16, 123-134;
  27. Robert Vassar, Peer-Hendrik Kuhn, Christian Haass, Matthew E. Kennedy, Lawrence Rajendran, et. al.. (2014). Function, therapeutic potential and cell biology of BACE proteases: current status and future prospects. J. Neurochem.. 130, 4-28;
  28. Severin Filser, Saak V. Ovsepian, Mercè Masana, Lidia Blazquez‐Llorca, Anders Brandt Elvang, et. al.. (2015). Pharmacological Inhibition of BACE1 Impairs Synaptic Plasticity and Cognitive Functions. Biological Psychiatry. 77, 729-739;
  29. Will next-gen BACE inhibitors dodge side effects? (2016). Kloster Seeon meeting on BACE proteases in health and disease;
  30. Carroll J. (2017). Another Alzheimer’s drug flops in pivotal clinical trial. Science News;
  31. β-амилоид: невидимый враг или тайный защитник? Запутанная тропка болезни Альцгеймера.
Adblock detector